暨南大学陈填烽NPG Asia Materials：设计合成仿生纳米药物通过调控肿瘤相关巨噬细胞实现肿瘤多模态联合治疗

【前言】

利用肿瘤细胞和正常细胞膜受体表达的差异性，将靶向分子桥联在纳米粒子的表面，使其通过抗原/抗体介导的主动靶向作用识别肿瘤细胞，是设计肿瘤靶向纳米药物的主要策略。但在实际运用中，常出现靶向不足或难以穿透深部肿瘤的问题。现代纳米医学将纳米技术与生物医学相互融合，在肿瘤诊断和治疗方面拥有广阔的应用前景。肿瘤细胞表面高表达肿瘤黏附分子，可通过定向黏附远端肿瘤细胞或细胞外基质实现对肿瘤组织的锚定与迁移。肿瘤细胞膜拥有全套肿瘤细胞黏附分子，因此无需对载体进行任何化学修饰，消除了纳米载药体系在体内循环中发生靶向效率不足或脱靶的隐患。因此，基于肿瘤细胞黏附迁移的特点对纳米材料进行靶向设计可提高其对肿瘤组织的整体靶向作用。

【成果简介】

暨南大学陈填烽教授课题组一直致力于靶向纳米药物的化学设计及其在肿瘤诊疗中的应用及机理研究，相继在Angew Chem Int Edit, ACS Nano, Advanced Functional Materials, Biomaterials等本领域重要期刊上发表研究论文超过200篇。其中，28篇论文被 Advanced Functional Materials及Journal of Materials Chemistry B 等杂志当做封面文章发表。近日，该课题组与苏州大学刘庄教授合作，开发了一种肿瘤细胞膜仿生纳米载药体系，通过放疗、光热治疗及化疗的联合作用促使肿瘤相关巨噬细胞向抗肿瘤巨噬细胞表型转化，实现了高效低毒的体内抗肿瘤效果。此项研究成果以题为“Bioinspired Tumor-homing Nanosystem for Precise Cancer Therapy by Reprogramming Tumor-associated Macrophages”发表在Nature出版社旗下纳米领域重要期刊NPG Asia Materials (IF_2015-2017, 8.379)上，并被当做Featured Article进行亮点报道。本文第一作者为：黄妍瑜博士。

上述研究工作得到了国家万人计划青年拔尖人才项目、国家高技术研究发展计划（863计划）项目、国家自然科学基金、广东省自然科学杰出青年基金及中国博士后基金等项目的资助。

【图文导读】

图1、

(a) CCM/IDINPs的合成示意图。

(b) SPIO、SPIO@DOX、IDINPs、CCM和CCM/IDINPs 的透射电镜图。

(c) CCM/IDINPs 的暗场透射电镜图片。

(d) CCM/IDINPs被0.5、0.75和1.0 W/cm² 近红外光分别照射1200秒的温度变化曲线。

 (e) ICG被0.5、0.75和1.0 W/cm²近红外光分别照射1200秒的温度变化曲线。

(f) CCM/IDINPs和ICG 经1.0 W/cm²近红外光照射不同时间后的光热图。

(g) CCM/IDINPs和ICG 分别被1.0 W /cm²近红外光照射-停止照射10个循环后的温度变化。

(h) CCM/IDINPs、IDINPs和SPIO的T₂加权像。

(i) CCM/IDINPs、IDINPs和SPIO的T₂加权弛豫率曲线。

图2、

（a）MUC-1和Galectin-3在RBCs、MG-63和K562细胞的表达情况。

（b）MUC-1和Galectin-3在IDINPs、K562裂解液、K562细胞膜和CCM/IDINPs的表达情况.

（c）CCM/IDINPs联合近红外光和X射线对MG-63细胞的毒性作用。

（d）ICG和CCM/IDINPs在MG-63细胞中被808 nm近红外光照射后的光热图片。

（e）MG-63细胞对SPIO、IDINPs和CCM/IDINPs的药物摄取率。

（f）7细胞对SPIO、IDINPs和CCM/IDINPs的药物摄取率。

（g）CCM/IDINPs与近红外光和X射线联合作用对MG-63细胞周期的影响。

图3、

（a）CCM/IDINPs经近红外光和X射线照射后逐步释放药物的示意图。

（b）近红外光和X射线照射后CCM/IDINPs在肿瘤细胞内释放药物的透射电镜图。

（c）CCM/IDINPs 经近红外光和X射线照射后逐级释放阿霉素的曲线图。

（d）CCM/IDINPs在MG-63细胞内的定位情况。

图4、

(a) CCM/IDINPs在PBS、DMEM和人血浆的粒度变化。

(b) DOX、IDINPs和CCM/IDINPs尾静脉注射大鼠后阿霉素的血药浓度变化。

(c) ICG、IDINPs和CCM/IDINPs尾静脉注射大鼠后ICG的血药浓度变化。 

(d) SPIO、IDINPs和CCM/IDINPs在肿瘤区域的T₂加权成像。

(e) SPIO、IDINPs和CCM/IDINPs 的横向弛豫率百分比变化。

(f) ICG、IDINPs和CCM/IDINPs在荷瘤裸鼠体内的近红外光成像。 

(g) 尾静脉注射ICG, IDINPs和CCM/IDINPs后裸鼠心、肝、脾、肺、肾的离体近红外荧光照片。

(h) ICG、IDINPs和CCM/IDINPs在体内主要脏器及肿瘤部位的含量。 

图5、

（a）经近红外光照射后，不同处理组肿瘤部位的光热照片。

（b）经近红外光照射后，不同处理组肿瘤部位的温度变化。

（c）不同处理组的裸鼠肿瘤生长曲线。

（d）不同处理组的裸鼠肿瘤重量。

（e）CCM/IDINPs在裸鼠心、肝、脾、肺、肾的分布。

（f）IDINPs在裸鼠心、肝、脾、肺、肾的分布。

（g）裸鼠肿瘤部位T₂加权图像、

（h）标准ADC和

（i） slow ADC值

（j）不同处理组的裸鼠肿瘤组织切片。

（k） 不同处理组的裸鼠肺部组织切片。

图6、

(a) 不同处理组中HIF1-α、Hsp 70和TNF-α在免疫组织化学水平上的表达。

(b) 不同处理组对肿瘤区域巨噬细胞表型的影响。

(c) 不同处理组中CD206标记的M2巨噬细胞和iNOS标记的M1巨噬细胞的比例变化。

(d) 不同处理组中肿瘤区域M1/M2的比值变化。

(e) CCM/IDINPs与近红外光、X射线联合治疗扭转肿瘤相关巨噬细胞极性的机制示意图。

【总结】

在这项工作中，作者通过选取白血病细胞膜为天然肿瘤靶向载体，包覆装载了核磁共振造影剂、光热响应介质和化疗药物的纳米粒子，得到兼具肿瘤诊断与治疗效果的靶向性仿生纳米载药体系。由于细胞膜表面保留了完整的癌症粘附分子和表面抗原，因此赋予了纳米体系优异的肿瘤归巢能力和生物相容性。在核磁共振成像-近红外荧光成像技术的指导下，该仿生纳米载药体系能高效积聚在肿瘤区域，并联合放疗、热疗及化疗协同提高纳米体系对肿瘤生长的抑制作用，而不会引起机体毒副作用。有趣的是，联合治疗还有效改善了肿瘤部位的缺氧情况，并促使肿瘤相关巨噬细胞重新极化为抗肿瘤的M1型巨噬细胞。这项工作为仿生纳米载药体系对癌症的精确诊断和治疗提供了有效策略。

文献链接：Yanyu Huang, Chaoming Mei, Yiqiao Tian, Tianqi Nie, Zhuang Liu*, Tianfeng Chen*. Bioinspired Tumor-homing Nanosystem for Precise Cancer Therapy by Reprogramming Tumor-associated Macrophages (NPG Asia Mater. 2018, 10, 1002–1015. DOI: 10.1038/s41427-018-0091-9).

本文由暨南大学陈填烽教授课题组供稿，材料人编辑部编辑。

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