澳门大学陈美婉教授和苏州大学刘庄教授Nano Lett.：基于G-四联体的纳米配位聚合物调节肿瘤乏氧和实现核靶向载药增强光动力学治疗

【引言】

光动力学治疗被认为是一种安全和可对癌症进行选择性治疗的方法，其需要光敏剂、光和组织中的氧三种物质共同作用，来产生单线态氧导致DNA损伤和细胞凋亡。由于单线态氧易猝灭，且扩散距离极短，故能在细胞核中产生的单线态氧的光动力学治疗效果会比细胞质和细胞膜中的更加有效。然而，将光敏剂运输到细胞核中，在传统光动力学治疗中还没有实现广泛应用。与此同时，Bcl-2作为一种重要的抗凋亡蛋白，可以通过阻碍细胞色素c的释放来抑制光动力学治疗诱导的细胞凋亡。此外，肿瘤微环境中氧气含量较低，也大大降低了光动力学治疗的效果。因此，改善肿瘤乏氧和实现细胞核靶向对光动力学治疗肿瘤十分重要。

【成果简介】

近日，澳门大学陈美婉教授（通讯作者）和苏州大学刘庄教授（通讯作者）利用钙离子和AS1411 G-四联体的配位作用制备了一种纳米配位聚合物，光敏剂Ce6和血红素嵌入到该纳米配位聚合物中的G-四联体中。通过PEG修饰，获得的纳米结构Ca-AS1411/Ce6/hemin@pHis-PEG（CACH-PEG）可以将Ce6运输到细胞核中产生更具破坏力的活性氧；同时AS1411可以抑制Bcl-2的表达，提高光动力学治疗所诱导的细胞凋亡效果。纳米配位聚合物中的血红素/G-四联体可以分解肿瘤内部的H₂O₂，从而克服因肿瘤环境缺氧而导致的光动力学治疗效果不佳。该成果以题为"G-Quadruplex-Based Nanoscale Coordination Polymers to Modulate Tumor Hypoxia and Achieve Nuclear-Targeted Drug Delivery for Enhanced Photodynamic Therapy"发表于Nano Lett.。

【图文导读】

图 1. CACH-PEG的制备和表征

(a).图示CACH-PEG的合成

(b,c).CACH-PEG纳米配位聚合物的TEM图像

(d).CACH-PEG纳米配位聚合物分散在不同介质中的水化粒径

(e).Ce-6，血红素和CACH-PEG的吸收光谱

(f).加入AS1411/血红素后，2mM H₂O₂溶液中的氧气产生

(g).光诱导的单线态氧的产生

(h,i).pH7.4和pH5.5时的CACH-PEG的TEM图

(j). CACH-PEG在pH 7.4, pH6.5和pH5.5 的PBS一小时后的水化粒径

图2. CACH-PEG的体外增强光动力学治疗

(a).图示CACH-PEG的Ce6核内递送、Bcl-2表达降低和细胞内氧气产生

(b).Bcl-2表达水平

(c).细胞和CDCH-PEG, AC和CACH-PEG一起培育后的激光共聚焦成像

(d,e).细胞存活率

图3. CACH-PEG的小鼠体内成像

(a).注入CACH-PEG后不同时间的体内荧光成像

(b).图示CACH-PEG中^99mTc标记的Ce6

(c).^99mTc-CACH-PEG的放射标记稳定性测试

(d).^99mTc-CACH-PEG在小鼠体内的SPECT成像

(e).^99mTc-CACH-PEG在小鼠体内血液循环

(f). ^99mTc-CACH-PEG在小鼠体内的组织器官分布

图4. CACH-PEG的体内光动力学治疗

(a).肿瘤组织切片的免疫荧光成像

(b).在注射CACH-PEG后，肿瘤中乏氧面积的定量

(c,d).肿瘤中Bcl-2的表达水平

(e).肿瘤生长曲线

(f).不同处理方法后，肿瘤的平均重量

(g).肿瘤组织切片的苏木精和伊红染色

【小结】

该工作中，作者利用配位驱动的自组装，在水溶液中通过Ca²⁺、AS1411 G-四联体和pHis-PEG制备了基于DNA的纳米配位聚合物CACH-PEG。CACH-PEG可以将Ce6运输到细胞核中产生更具破坏力的活性氧，同时AS1411可以抑制Bcl-2的表达来提高光动力学治疗所诱导的细胞凋亡效果。该纳米配位聚合物中的血红素/G-四联体可以分解肿瘤内部H₂O₂，从而克服因肿瘤环境缺氧而导致的光动力学治疗效果不佳。这项工作发展了一种制备基于DNA的纳米配位聚合物的简便方法，在实现核内光敏剂递送的同时，下调了抗凋亡蛋白的表达，提高了癌症治疗的效果。

G-Quadruplex-Based Nanoscale Coordination Polymers to Modulate Tumor Hypoxia and Achieve Nuclear-Targeted Drug Delivery for Enhanced Photodynamic Therapy

(Nano Lett., 2018, DOI: 10.1021/acs.nanolett.8b02732) 

团队介绍：

陈美婉，澳门大学副教授，博导。主要从事生物材料和纳米医学的研究，重点集中在抗肿瘤靶向药物传递系统，同时还发展纳米技术在中西药联合治疗中的应用。作为课题负责人承担了国家自然科学基金、澳门科学技术发展基金和澳门大学基金等10余项研究项目。2010年加入澳门大学至今，发表第一/通讯作者SCI论文共80余篇，成果发表于Advanced Materials、ACS Nano、Nano Letters、Biomaterials和Molecular Pharmaceutics等药剂学和生物材料领域的国际权威期刊。参与6部中英文学术著作的编写和6项专利的申请。荣获第一/二/四届澳门特别行政区自然科学（2012/2014/2018年）。指导博硕士20余名：荣获1项第九届中国青少年科技创新奖、7项澳门研究生科研奖和30余项海内外会议奖励等。担任Current Drug Delivery、Current Traditional Medicine、Journal of Cancer Research Updates等杂志编委，世界中联中药药剂委员会第三届理事会常务理事兼副秘书长、中国生物材料学会生物医用高分子材料分会委员和中国医药生物技术协会纳米生物技术分会委员等。

Lab website：https://sklqrcm.umac.mo/meiwan-chen

刘庄，苏州大学教授，博导，国家杰青。2004年北京大学获学士学位；2008年美国斯坦福大学获博士学位；2009年6月加入苏州大学功能纳米与软物质研究院。近年来在纳米生物医学材料与肿瘤纳米技术领域从事研究，共发表学术论文200余篇，论文总引用超过38,000次，SCI H-index = 95。2012年获基金委优秀青年基金资助；2013年入选百千万人才工程国家级人选；2013年获江苏省杰出青年基金资助；2015年获国家杰出青年基金资助；2015年入选中组部万人计划“青年拔尖人才”； 2016年获江苏省科学技术一等奖（第一完成人）；2017年入选中组部万人计划“中青年科技创新领军人才”； 2017年入选教育部“长江学者特聘教授”；2017年获Biomaterials Science Lectureship；2015年受邀成为英国皇家化学会会士(Fellow of the Royal Society of Chemistry)；2015、2016、2017年连续入选Clarivate Analytics (原Thomson Reuters)发布的“全球高引用科学家名录”（Highly Cited Researchers）（化学、材料）；担任生物材料领域国际著名期刊Biomaterials杂志副主编和多个国际主流期刊编委。

Lab website：http://nano.suda.edu.cn/lz_en

本文由材料人学术组gaxy供稿，材料牛整理编辑。  

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