深圳大学Nature子刊：纳米储氢材料用于“氢热抗癌治疗”

【引言】

众所周知，氢气是一种易燃易爆的气体（爆炸的浓度范围4.0%～75.6%），长期被认为是一种生物惰性的气体。但最近大量的研究结果表明，在生理环境中，氢气是一种具有生物安全性的内源性信号分子，被认为是一种还原性稳态调节剂，对炎症和氧化相关的诸多疾病都展现出一定的疗效，如癌症、缺血再灌注损伤、心血管疾病、神经退行性疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、脓毒症等。但氢气的溶解度较低，且在体内可任意扩散，因此直接吸入氢气或是注射/饮用富氢水，通常很难使氢气分子有效到达并大量蓄积在深层病灶组织，经常导致治疗效果有限。如何实现氢的有效存储、靶向递送和控制释放对提高氢治疗效果具有重要意义，但是目前仍然充满挑战。近年来，深圳大学何前军教授课题组提出了纳米材料辅助气体治疗的策略，借助纳米材料的功能特性解决气体治疗方面的问题，开拓了“纳米气体治疗”研究领域。

【成果简介】

近日，何前军教授带领的“先进纳米药物课题组”与美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）顾臻教授课题组合作，研发了一种用作肿瘤治疗的“储氢材料”—— 在近红外光刺激下响应性释放氢气并产生热量，以提升杀灭肿瘤细胞的疗效及选择性。该研究首次提出了“氢热治疗”的概念，在多种细胞和小鼠模型上初步验证了氢气和高热对肿瘤细胞的协同增效抗癌机制、及对正常细胞的减毒保护功效。团队通过设计合成一种新型氢化钯纳米材料，实现了利用近红外光局部控制氢气的释放并有效产热，并实现了光热成像/光声成像引导氢热治疗，可潜在地对多种肿瘤实现高效、低毒的治疗。该氢热疗法潜在地为设计开发新型抗癌药物提供了新的思路和理论支持。该氢热疗法潜在为设计开发新型抗癌药物提供了新的思路和理论支持，对促进氢分子医学的临床转化有着积极意义。该研究成果发表在顶尖期刊《自然∙通讯》，详见：Local Generation of Hydrogen for Enhanced Photothermal Therapy, Nature Communications, 2018, doi: 10.1038/s41467-018-06630-2.

【图文导读】

图1. 原理示意图以及材料表征

PdH_0.2纳米晶的合成方法和氢热疗法的工作原理示意图。b. STEM照片（比例尺：100纳米）。c. DLS数据。d. XRD图谱。 e. UV-VIS-NIR吸收光谱。

图2. 近红外光响应氢气的释放过程和机制探究

通过UV（a, b）、Pt-微电极（c, d）和XRD（e, f）方法实时监测PdH_0.2的NIR光控释氢行为。

图3. 近红外光控释活性氢的还原能力

a, b是PdH_0.2在模拟体液中（a）和HeLa细胞中（b）的释氢行为，其使用亚甲基蓝（MB）作为活性氢的探针进行检测。c, d是表示PdH_0.2对HeLa肿瘤细胞（c）和HEK-293T正常细胞（d）细胞内ROS水平的影响。

图4.近红外光热和光声成像性能和肿瘤靶向性能

PdH_0.2和Pd纳米晶的光热效应。b. 光热转化效率效率评价。c. 静脉注射PdH_0.2后4T1荷瘤小鼠的肿瘤光热成像。d,e. 4T1肿瘤光声成像。f. ICP定量体内分布。

图5. 体外氢热协同抗癌性能和机制

a,b氢热疗法的体外抗癌效果。c,d. 细胞能量代谢行为。e. 氢热肿瘤治疗的机制图。

图6. 体内氢热协同抗癌性能

肿瘤小鼠的氢热治疗方法。b,c,d. 对4T1肿瘤的治疗效果。e,f. 对B16-F10肿瘤的治疗效果。

【小结】

作者首次提出了“氢热治疗”的新概念，并通过大量的体内外实验初步验证了氢气和高热对肿瘤细胞的协同增效抗癌机制、及对正常细胞的减毒保护功效。使用小尺寸钯纳米颗粒作为氢载体和自催化剂，利用钯的高束氢能力将氢原子方便地掺杂进钯的晶格，形成稳定的PdH_0.2纳米颗粒。利用PdH_0.2纳米颗粒的小尺寸效应（30 nm）和EPR效应，实现了肿瘤被动靶向递送；同时利用PdH_0.2的近红外光吸收特性，实现了光控氢气释放。此外，利用Pd/PdH_0.2的加氢催化特性，使释放的氢具有高的还原性，并借助PdH_0.2自身的高的光热转化效率（η=63%），达到了光热治疗和光声成像的功效。选取皮肤癌、乳腺癌及宫颈癌等多种肿瘤细胞和肿瘤鼠模型，在体内外探索了PdH_0.2纳米材料的氢热协同抗癌效应和机制。结果表明：在联合热疗的过程中，氢气治疗能显著增强热疗对各种肿瘤细胞的抗癌效果，同时还能显著消减热疗对正常细胞的损伤，实现了氢疗对热疗的增效、减毒。进一步的生物安全性研究结果表明：PdH_0.2纳米材料具有较高的安全注射剂量，优良的血液安全性及组织兼容性。

文献链接： Local Generation of Hydrogen for Enhanced Photothermal Therapy, Nature Communications 2018, 9, 4241. doi: 10.1038/s41467-018-06630-2

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