武汉大学张先正Advanced Functional Materials综述：基于多肽的多功能纳米材料用于肿瘤成像和治疗

【前言】

多肽是由各种氨基酸通过酰胺键相连组成的。通常情况下，多肽是长度小于或等于50个氨基酸的短链。尽管存在各种各样的氨基酸，但生物体中天然存在的初级氨基酸只有20种。所有的氨基酸都有相似的结构和不同的R侧基。R基团的差异决定了多肽结构与功能的多样性。因此，具有不同R基团的氨基酸通过排列组合能产生多种功能型多肽，这些功能肽在生物医用领域具有良好的应用潜力。自然界中，多肽是天然蛋白的功能性片段，通常是在研究者们通过分子生物学技术分析天然蛋白时发现的。这些功能性片段虽然体积小，结构简单，但是通常具有与天然蛋白类似的生物学功能。例如，通过对HIV - 1病毒中TAT蛋白的研究，首例细胞穿透肽(CPPs)被发现并广泛应用于细胞内的药物传递。与蛋白相比，多肽通常具有合成方法简单、易于化学修饰、在储存过程中稳定性好不易变质、易于同其他方法或技术结合等优点。因此，近年来多肽材料在生物医学领域具有强大的应用前景。

迄今为止，虽然大量的生物医学难题已经取得了重大的突破，但是肿瘤作为世界范围内人类死亡的主要原因仍旧无法得到彻底的解决。许多科学家和研究人员在开发肿瘤诊断与治疗的新型生物材料方面做出了很多努力与尝试。多肽基于其优异的生物安全性、潜在的生物降解性和多样化的生物功能，在生物医学领域，特别是肿瘤的诊断与治疗，具有强大的体内应用潜力，同时展现了其用于开发多功能生物医用纳米材料的优势。根据多肽的长短以及氨基酸的排列顺序，特定的多肽序列具有独特的生物功能，可用于制备各种不同的多功能纳米材料，用于临床生物医学研究与应用。这些基于多肽的新型生物材料同时继承了多肽和传统生物材料的优点，在开发并设计高效的肿瘤诊断治疗策略中发挥着重要的作用。

【成果简介】

在过去十年中，基于多肽的纳米材料被认为是肿瘤成像和治疗的新型生物医学材料。多肽和多肽衍生物基于其优异的生物相容性、多样化的生物活性、潜在的生物降解性、特定的生物识别能力和易于化学修饰的特性得到了快速的发展。近日，来自武汉大学的张先正教授（通讯作者）在Advanced Functional Materials上发表综述，概述了迄今为止基于多肽的多功能纳米材料的设计和生物医学应用的发展，重点介绍了它们多样化的肿瘤诊断与治疗方法。

【图文导读】

图1. 肿瘤组织中不同功能型多肽的作用位点示意图

图2. 用于肿瘤诊疗的不同功能型多肽分类示意图

图3. 肿瘤细胞靶向肽

图4. 肿瘤微环境靶向肽

图5. 肿瘤细胞膜靶向肽

图6. 肿瘤亚细胞器靶向肽和基质金属蛋白酶响应肽

图7. 基质金属蛋白酶响应肽和凋亡酶响应肽

图8. 组织蛋白酶响应肽和豆蛋白酶响应肽

图9. pH响应肽和氧化还原敏感肽

图10. 治疗肽

【总结】

传统的肿瘤诊断与治疗策略在临床应用中虽然具有多种优势(如优异的抗肿瘤效果、众多的治疗预后评估和丰富的临床经验)，同时也面临着许多挑战（包括靶向能力弱、药物生物利用率低以及严重的系统性毒副作用）。在过去的几十年中，多肽基于其独特的生物活性等优势，已经成为推动肿瘤诊疗多肽功能材料发展的强大驱动力。各种不同的生物活性短肽可以很容易地整合到传统的肿瘤诊断与治疗体系中，以提供多样化的功能，例如高效的肿瘤靶向能力、特异性肿瘤响应性质和显著的肿瘤治疗效果。在这篇综述中，作者总结了用于肿瘤成像和治疗的功能型多肽和基于多肽的生物材料的最新研究进展和突破。多肽虽然只是这些多功能体系中的微小组成成分，但在实现各种生物医学功能方面发挥着重要作用。它们具有特定的生物医学功能，大大增强了肿瘤诊断与治疗的效果。

许多传统纳米材料，例如无机纳米材料(量子点、金属纳米粒子、介孔二氧化硅纳米粒子等)，有机纳米材料(半导体聚合物、树枝状聚合物、天然聚合物等)和有机-无机杂化纳米材料(金属-有机框架、聚合物包覆的无机纳米粒子等)，已经被开发用于肿瘤诊疗应用。这些纳米材料在肿瘤相关的生物医学应用中具有独特的功能和优势。一旦修饰上各种不同的功能型多肽，这些基于多肽的纳米材料的优势将被进一步放大，并同时具备多肽的多功能特点，如特异性的肿瘤靶向性、优异的肿瘤选择性、精确的瘤内药物释放、高效的肿瘤治疗效果和精确的肿瘤诊断能力。而且，多肽可以很容易地整合到各种不同的纳米材料中，用于开发优异的肿瘤诊疗一体化的多功能系统。这些基于多肽的多功能系统将极大地促进抗肿瘤研究的发展，并进一步增强从科学研究到临床应用的转化。然而，尽管功能型多肽材料在体外和小动物活体实验中取得了显著进展，但仍旧很少被应用于临床试验。作者总结并列出了以下主要原因。

1) 在生理条件下较弱的稳定性极大地限制了各种多肽和基于多肽的纳米材料在肿瘤诊断与治疗中的临床应用。多肽通过酰胺键由不同的氨基酸序列组成，在复杂的生理环境中，这些氨基酸序列可以被体内的蛋白酶快速降解并失活。因此，维持多肽的生物活性和功能性在临床试验中至关重要。

2) 目前建立的肿瘤模型无法为临床应用提供明确的指导。通常情况下，肿瘤模型是通过在小动物皮下注射肿瘤细胞的方式建立的，而不是原位诱导产生的原位瘤模型。因此，在一些相对较大的动物(如兔子、猪和恒河猴等)身上来建立原发瘤模型将会提供更好的研究支持。

3) 肿瘤预后研究尚未成为判断治疗后情况的标准程序。例如，长期观测和系统评估（如血液指标分析、基因检测、后期肿瘤转移评估等）应该被建立成一套标准的流程来评估治疗效果并监测肿瘤的复发情况。

总之，功能型多肽在肿瘤诊断与治疗中展现出了巨大的应用潜力，我们相信功能肽在不久的将来将会广泛的应用于生物医学以及肿瘤诊疗领域。

文献链接：Peptide-Based Multifunctional Nanomaterials for Tumor Imaging and Therapy, (Advanced Functional Materials, 2018, DOI: 10.1002/adfm.201804492)

本文由材料人生物&高分子组Z. Chen编译。

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