Science经典综述鉴赏:探索构建可控制细胞行为的生物材料表面

【引言】

细胞对其周边的包括介观、微观和纳观在内的各级尺度的化学环境和形貌有着天然的敏感性。因此，通过设计构建具有细胞外环境特点的人工材料可以实现对细胞和组织的各种行为进行调控。这一类生物材料如今已经从宏观层面的构建延展到从纳米尺度水平上进行设计建造。因此其在医学移植、细胞支持等领域有着极具价值的应用前景，特别是这类材料可以用于构建组织再生的指导性三维环境，医学研究与临床意义非常深远。

【概况】

伦敦帝国理工学院的Molly M. Stevens（通讯作者）等人在Science上发表了题为“Exploring and Engineering the Cell Surface Interface”的综述文章总结了探索细胞表面-材料之间界面行为的相关研究。传统的人工生物支架材料的构建着眼于从宏观层面匹配器官特点从而取代器官在体内发生作用。然而，体内细胞外基质（ECM）中的纳米结构能够形成天然的纳米纤维网络结构，为细胞提供支撑，并且能够形成具有导向性的环境以指导细胞的行为。因此，每一根纤维都蕴含着从细胞发展到组织的线索，而受此启发，设计建造同样结构精巧复杂的材料已成为现实。该文章便是旨在介绍利用天然纳米材料的构建方法设计更加仿生细胞环境的生物材料的相关研究。

【图文导读】

1.细胞外基质

细胞外膜通常由特定的碳水化合物结构以及至少六种不同的受体系统组成，这些受体可通过与毗邻的细胞、细胞外基质中的配体以及分泌的信号分子相互作用而被激活。于是，多达数百种蛋白质（配体等主要为蛋白质）涉及到复合刺激受体系统中，进而反过来决定了很多响应性行为，如早期胚胎中的细胞迁移、协调器官生成以及创伤修复等贯穿人一生的生物行为。正是这些诸多的外源性因素高度定义和分化了细胞微环境，是校正组织发育和维持功能的基础。

图1 骨骼的分层结构

(A)钙化的外致密层

(B)圆柱形哈弗斯系统（骨单位）

(C)表面含有多种受体的细胞，可对特异性结合进行响应

(D)由羟基磷灰石和胶原分子组成的细胞外基质纳米结构

2.细胞表面的纳米尺度构造

细胞表面存在着微米级别的形如谷、脊的形貌特征，这些拓扑形貌可以调控细胞的行为，因此被称为细胞的拓扑结构反应（topographic reaction）。而细胞外基质中的纤维、基底膜中的纳米孔以及骨组织中的羟基磷灰石晶体均为纳米尺度构造。大量的仿生驱动研究表明拓扑结构在纳米尺度上变化能够引发多种细胞行为，包括细胞粘附行为、细胞的生长取向、细胞的迁移、表面抗原呈现、细胞骨架凝结、激酶活化以及与转录和基因表达相关的信号通路的调节等。

图2支架结构影响细胞的结合与扩散行为

(A-B)微孔或者微米纤维支架等具有微观构造，促使细胞的结合与生长扁平化

(C)具有纳米尺度构造的支架则具有更大的表面积吸附更多的蛋白质，从而可以暴露更多的结合位点与细胞膜上的受体结合

3.纳米尺度支架的构建

为了再生组织，通常需要支架充当主体来支撑细胞的生长等行为。传统的支架材料在宏观层面与天然组织有着相似的力学特点。如用于骨组织再生的支架材料，其硬度必须与天然骨骼的硬度相当。而当器官中纳米尺度的细节被整合到支架材料中时，可以为细胞生长和运动提供更接近自然的环境。受到天然生物聚合物如胶原的自组装行为启发，研究人员将聚多肽自组装成纳米尺度的纤维，这一纤维构成含有多种生物大分子的支架材料，可以显著提高骨组织再生性能。

图3 天然和人工纤维的自组装

(A)胶原纤维的天然组装

(B)人工类淀粉组装

(C)人工两亲性多肽组装

4.多维度绘图

细胞外环境含有非常丰富的信息，这些信息通过编码进入到胞外环境可以结合形成多维度的绘图。而利用这类图谱可以在组织内指导细胞行为，维持细胞分化。图谱中信号梯度的变化直接提供了编码信号，分布在细胞膜上的受体感知到这些信号梯度，以细胞迁移以及基质成分表达等行为作为响应。不同类型的细胞甚至对这些信号梯度变化有着不同的解读方式，这完全取决于细胞膜受体的成分。

图4 功能域暴露机制

(A)由隐藏的功能域建构起来的蛋白质在构象变化（表面吸附、蛋白质间作用、力学形变、蛋白质水解）时，可以释放功能域到环境中

(B)蛋白质构象变化可引起细胞对位点结合的响应，从而使得天然组织可以高效提供多样化行为绘图

【小结】

材料的纳米构造为指导细胞行为提供了有力的机制工具。目前在整容手术中已有比较成熟的相应技术，例如在骨骼生长过程中通过促进形成成骨细胞而非破骨细胞可以减少无菌性松动的发生以及移植失败率。为了实现更多的生物化学应用，主要的挑战在于如何获得功能性复制天然组织细胞外基质所需的复杂度。为了实现这一点，通过丰富特异性蛋白质的种类和数量来赋予纳米构造支架材料更接近细胞外基质环境的功能是目前看来极具意义的研究方向。随着基质生物学、纳米合成、重组DNA技术等领域的发展，制备能够提供含有丰富的分子和结构信息的组织背景绘图的材料将会成为组织工程领域的研究热点。

文献链接：Exploring and Engineering the Cell Surface Interface（Science, 2005, DOI: 10.1126/science.1106587）

本文由材料人学术组NanoCJ供稿，材料牛编辑整理。

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