从顶刊文章看纳米复合水凝胶在药物递送领域的发展

水凝胶是一种普遍存在于生活中的基础材料，尤其在生物工程和医学领域有着广泛的研究和应用。这种材料本质上来说是一种亲水的三维聚合物网络，能够吸收大量的水以及生物体液，但同时又由于物理化学交联作用而并不溶于水，因此导致水凝胶材料遇水表现出热力学相容性，即能够在水相介质中溶胀。正是由于这些特点，水凝胶材料在药物递送等生物应用领域积累了几十年的科学研究。

近十多年来，纳米技术发展迅猛，将纳米颗粒与水凝胶相结合用于药物递送也成为了研究热点。简单来说，所谓纳米复合材料就是将纳米颗粒或者纳米构造通过物理或者共价交联的方法引入到水凝胶的分子网络中。由于纳米颗粒自身具有独特的物理化学性质， 引入了纳米材料的水凝胶可以增强自身机械性能更利于药物释放，或者被赋予诸如外源刺激响应等功能来进一步实现药物的可控释放。

增强水凝胶自身性能

受限于聚合物网络结构以及含水量丰富的性质，水凝胶的力学性能较差，而生物支架或者软骨组织替代物对材料的韧性与机械强度都有一定的要求，因此适当提高水凝胶材料的力学性能能够促进其在生物医学领域的发展。鲁雄等人受到贻贝粘附现象的启发，发展了一种聚多巴胺-粘土-聚丙烯酰胺的水凝胶基胶带。在这种材料中，多巴胺插入粘土纳米片层中并在其中进行有限的氧化作用从而为纳米片层引入了丰富的自由邻苯二酚分子，可有效增强材料的粘性。随后丙烯酰胺单体也被引入并原位生成水凝胶。由于纳米粘土可的存在，水凝胶的韧性被大大增强，其粘性持续时间明显提高，可反复使用，更有利于药物分子的缓释作用。

细胞的体外培养需要人工细胞外基质的支持，水凝胶作为细胞外基质的对象材料已经产生了广泛的研究。水凝胶三维细胞外基质支架具有丰富的含水量和孔隙，能够调节营养物质和代谢物的渗透行为，非常有利于细胞的增殖，然而这样的性质也影响水凝胶的力学性能使其不能有效支持细胞的生长。哈佛医学院的Ali Khademhosseini团队就曾制备了碳纳米管-明胶丙烯酸酯杂化微凝胶作为生物相容性的三维细胞负载平台。碳纳米管作为增强剂可以在保持水凝胶多孔性网络的前提下提高弹性模量，从而在保证物质在水凝胶中的渗透的同时为细胞的生长提供强有力的支架结构，进而可以保证进入水凝胶网络的药物或者营养物质可以持续地作用于细胞。此外，通过调节碳纳米管的添加量还可以调节水凝胶的力学性能，可以使得支架材料适应不同种类的组织构建行为。

赋能水凝胶

水凝胶材料虽然具有丰富的含水量以及优异的生物相容性等特点而广泛应用于生物医学领域。然而这种材料受到平衡溶胀状态影响很难模仿动态生物环境，此外材料自身通常对内源性环境刺激或者自然信号没有响应能力，极大地限制了水凝胶载药体系的发展，无法在体内达到控制释放药物的目的。因此，引入具有独特物理化学性质的纳米材料，与水凝胶形成杂化材料并赋予水凝胶体系对外源性或者内源性刺激产生响应的功能，可以更好地实现药物控释行为。此外，纳米材料本身具备成像或者靶向的能力，可以更好地监测药物的释放行为。

许多生物大分子诊疗剂存在着频繁注射的缺点，因此需要发展一种可充当“药物库”角色且能够远程控制按需给药的新型载药系统。北京化工大学谭天伟院士等人将金纳米颗粒整合进琼脂糖水凝胶中形成可见光触发的局部药物递送平台。由于金具有良好的光热转换效应，在外源性可见光照射下，金纳米颗粒吸收光子并将其转换成热能使得局域温度升高，促进琼脂糖水凝胶进行软化，在这可逆的凝胶化过程中即可通过热刺激响应释放蛋白质药物。

光刺激是一种对人体侵害性小且容易控制的外源性刺激手段，因此光控药物释放也是药物递送领域的研究热点。Marta Cerruti和Fiorenzo Vetrone等人设计了一种有机-无机杂化的载药系统，可用于近红外光成像和大分子的按需递送。该体系利用光响应分子作为交联剂制备载有蛋白质大分子的可光解的壳聚糖水凝胶，再用这种水凝胶包覆上转换纳米颗粒，在近红外光的照射下，上转换纳米颗粒将红外光转换成紫外光发射并分解光响应交联剂，进一步导致水凝胶被破坏从而释放大分子物质。

外源性磁场可以有效引导金属纳米颗粒在体内的靶向病灶行为，不仅如此，金属及其氧化物纳米颗粒在交流磁场的作用下能够产生显著的磁热效应。基于此种现象，金属纳米颗粒-水凝胶杂化材料可以作为一种磁场控制的磁触发热控载药体系。东南大学顾宁团队发展了一种以胶体金纳米颗粒聚集体为核的水凝胶药物载药体系。在这个体系中，聚甲基丙烯酸甲酯立方体中装载了化疗药物DOX，之后层层组装的金纳米颗粒被包覆在聚合物立方体表面，这一杂化立方体最终通过凝胶化过程被整合到水凝胶中。研究发现金纳米颗粒具有磁热效应，外部施加交流磁场后，诱导金纳米膜生热，使得聚合物立方体温度升高，提高了化疗药物的释放效率。此外由于金纳米颗粒膜的存在，CT成像可以轻易区分杂化立方体和水凝胶基质，为监测药物释放和指导手术干预治疗提供了策略。

电刺激响应型载药体系也是常见的药物控释系统，这种体系多应用于可植入式电子递送系统，然而可植入式器件要求复杂的侵入式手术，并不是理想的药物递送手段。斯坦福大学的Richard N. Zare课题组设计构建了一种新型温度/电场双刺激响应型纳米颗粒用于药物程序化递送。研究人员首先通过乳液聚合的方法将治疗药物分子装载进聚吡咯导电纳米颗粒中，之后这些纳米颗粒溶悬浮在温敏性水凝胶（PLGA-PEG-PLGA）中，这种水凝胶在低温时呈现液态而在体温下形成凝胶。这种材料在液态时通过皮下注射的方式施加到病灶区域并进行升温凝胶过程，小型的外源电场作用下，导电聚吡咯纳米颗粒呈现电化学状态并产生可逆的体积变化，从而实现可控释放药物的目的。

小结

纳米颗粒不仅能够增加水凝胶的力学性能，还可以高效调节水凝胶材料对各种刺激的响应能力。这些刺激主要是磁场、光、电场等外源性刺激，通过施加这些外源性环境可以对水凝胶的物理化学性质进行远程操控，从而实现按需给药的目的。然而除了这些刺激方式以外，超声或者机械应力也是比较常见的外源性刺激，而内源性环境中的GSH、pH等也是刺激响应型药物递送系统中重要的参与者。针对这几类刺激的响应型纳米复合水凝胶材料的研究也需要更加全面深入地探索。此外，除了构建响应型载体外，利用纳米颗粒还可以赋予水凝胶材料发光、成像以及靶向的功能，监测实现药物释放的行为，更高效的作用于病灶部位。

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本文由材料人学术组NanoCJ供稿，材料牛编辑整理。

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