Adv. Mater. 封面: 新型纳米药物在肿瘤内氧化还原/酶双重响应释放NO实现特异性、高效低毒癌症治疗

【引言】

由于常规的化学治疗试剂存在非特异性分布、生物利用度差、血液清除快速和生理环境中溶解性差的缺点，因此药物学家致力于研究在体内代谢无活性的共价合物前体药物，通过主要存在于癌细胞中的一些特定酶或外加催化剂的作用以释放药物活性成分。前体药物是一种能够在特定环境下释放生物活性组分的药物，已被广泛应用于抗肿瘤药物的研究中。一氧化氮（NO）也是其中一种，在高浓度时能够有效地抑制肿瘤细胞生长、引起细胞凋亡，从而表现出抗肿瘤活性，因此，能够在肿瘤组织中特异性释放NO的前体药物具有巨大的研究和应用价值。然而，目前的NO前药仍然存在易被快速清除、过早降解和毒副作用大的缺点。而纳米药物的肿瘤靶向递送和肿瘤内刺激性药物释放被认为在解决这些问题方面具有很大的潜力。因此，利用肿瘤微环境与正常组织在pH值、酶、氧化还原电势等方面存在的差异，设计具有刺激响应释放药物特性的智能纳米药物已成为目前研究的热点。

【成果简介】

近日，华东理工大学的李永生教授和中国药科大学的黄张建教授（共同通讯作者）等报道了一种新型的以含有二硫键的有机-无机杂化纳米胶束PDHNs为载体的纳米药物（QM-NPQ @ PDHNs），通过包载具有酶响应的新型NO前药NPQ，使得QM-NPQ @ PDHNs具有氧化还原/酶双重响应释放NO。该纳米药物很好的避免NO提前释放，提高NO前药在血液循环中的生理稳定性；肿瘤细胞中过量表达的谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽转移酶GSTπ可以激活NPQ释放NO，以实现特异性杀伤肿瘤细胞，不影响体内的正常器官，从而实现高效、低毒的癌症治疗。此项研究展示了具有肿瘤内氧化还原/酶双重响应释放NO的纳米药物用于肿瘤特异性和高效治疗癌症的范例。研究成果以题为“Dual Intratumoral Redox/Enzyme -Responsive NO-Releasing Nanomedicine for the Specifc, High-Effcacy, and Low-Toxic Cancer Therapy”发布在国际著名期刊Adv. Mater.上。

本文第一作者为华东理工大学的贾晓博博士。

【图文导读】

图一、QM-NPQ@PDHNs的制备和作用机制 

（a） QM-NPQ @ PDHNs的制备示意图；

（b） NPQ 和QM-2的化学结构；

（c） HCC胞内过表达的GSH和GSTπ作用下QM-NPQ@PDHNs的治疗机制。

图二、QM-NPQ @ PDHNs的理化表征 

（a） PDHNs的TEM图；

（b） PDHNs的元素映射图像；

（c） QM-NPQ@PDHNs的吸收光谱和荧光光谱；

（d） 不同浓度的GSH在水和PBS中PDHNs的DLS；

（e-f） PDHNs在10×10-3M GSH的PBS中孵育1d和7d的TEM；

（g）硝酸盐/亚硝酸盐测定QM-NPQ@PDHNs（40×10^-6 M NPQ）在体外响应不同浓度的GSTπ和10×10^-3 M GSH在含有5％DMSO的PBS中NO的释放。

图三、QM-NPQ @ PDHNs的细胞实验 

（a） NPQ、NPQ@PDHNs和QM-NPQ@PDHNs分别与SMMC-7721、Bel-7402和LO2细胞孵育6 h后细胞流式分析；

（b） NPQ和QM-NPQ@PDHNs孵育的SMMC-7721细胞中NO-DAF衍生荧光强度和QM-2荧光强度随时间变化曲线；

（c） 不同时间的NPQ、NPQ@PDHNs和QM-NPQ@PDHNs对SMMC-7721、Bel-7402和LO2细胞的IC50值；

（d） QM-NPQ@PDHNs孵育SMMC-7721细胞6 h后的CLSM图。

图四、QM-NPQ @ PDHNs的小鼠体内荧光成像 

（a） 静脉注射QM-NPQ@PDHNs 24 h后(注射剂量为10 mg/kg的NPQ)荷瘤小鼠的3D荧光图像；

（b） 静脉注射QM-NPQ@PDHNs 24 h（从上到下：心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏和肿瘤）的器官离体荧光图像；

（c） QM-NPQ@PDHNs在注射后24 h处死小鼠的肿瘤和内脏器官的总荧光强度和平均荧光强度。

图五、QM-NPQ @ PDHNs的小鼠体内实验 

（a） 静脉注射QM-NPQ @ PDHNs的血液循环曲线和血液中的荧光强度；

（b） ln（I₆₁₀）-T关系从血液循环曲线静脉注射QM-NPQ @ PDHNs的消除率曲线；

（c） 静脉注射20 mg/kg NPQ的NPQ和QM-NPQ @ PDHNs后平均收缩压（ΔMSBP）的变化；

（d） NPQ和QM-NPQ @ PDHNs处理21 d后从动物切除所得肿瘤；

（e） 五组、每组八只小鼠的肿瘤块，每个柱状图代表平均值±S.D；

（f） 接种SMMC-7721细胞的裸鼠的肿瘤体积的变化（每2 d测量和计算一次）；

（g） 每2 d测量裸鼠体重的变化。

【小结】

研究了含有二硫键的有机-无机的杂化胶束(PDHNs)中包载新型NO-前药NPQ和AIE gen QM-2，成功制备了具有肿瘤内GSH、GSTπ和氧化还原双响应释放NO的新型纳米药物。制备的QM-NPQ @ PDHNs具有良好的被动肿瘤靶向能力，因此包载的NPQ被有效地运送到肿瘤组织处，而肿瘤处过表达的GSH诱导二硫键的裂解释放NPQ。在肿瘤部位高浓度的GSTπ和GSH催化NPQ释放大量NO以杀死肿瘤细胞。与游离NPQ药物相比，QM-NPQ@ PDHNs纳米药物表现出良好的选择性杀死肿瘤细胞，并且显著减轻了对正常组织的毒副作用。 这种具有氧化还原/酶双重响应的纳米药物提供了一种新的方法来改善抗肿瘤效果和安全治疗癌症的化疗药物。

文献链接：Dual Intratumoral Redox/Enzyme-Responsive NO-Releasing Nanomedicine for the Specifc, High-Effcacy, and Low-Toxic Cancer Therapy（Adv. Mater., 2018, DOI: 10.1002/adma.201704490）

【作者简介】

李永生教授：2010年入选教育部新世纪优秀人才支持计划、2011年入选上海市曙光学者计划。现担任华东理工大学国际合作与交流处处长，曾担任华东理工大学材料学院副院长，负责学院研究生教育工作。已在国内外SCI学术刊物发表论文近70篇，他人引用1800余次，其中以第一或通讯作者J. Am. Chem. Soc., Nano Letters, Adv. Mater., Adv. Funct. Mater., Biomaterials 等杂志上发表论文近50篇、单篇最高引用200余次。 研究方向为纳米材料与无机功能材料。

主要研究领域包括: 1、新型结构纳米与多孔复合材料的制备与形貌控制。 2、核-壳结构纳米功能材料的制备及在癌症的诊断、药物的靶向传输与治疗等生物医药方面的应用研究。3、环境友好催化与能源生产用催化材料。

黄张建教授： 2012年底作为海外人才引进，于中国药科大学新药研究中心工作。近年在药物化学及相关领域杂志上发表SCI科研论文40余篇，其中药物化学领域一区杂志Journal of Medicinal Chemistry有13篇。申请发明专利5项，授权3项。主持三项国家自然科学基，江苏省杰出青年基金，入选2013年度教育部“新世纪优秀人才支持计划”，2014年荣获17届中国药学会-施维雅青年药物化学奖，入选2014年江苏省“双创计划”团队核心成员，入选2016年江苏省“333工程”第三层次培养对象。以主要负责人主持研发的两个抗脑缺血候选新药已实现成果转化，深入的临床前研究正在进行中。

主要研究方向：1、一氧化氮（NO）供体药物。2、 抗缺血性脑卒中的创新药物研究。3、生物正交化学及其在药学研究中的应用。

本文由材料人生物材料组小胖纸编译。

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