苏州大学Adv. Mater.: 用于双重协同的光线治疗的可控光转化共轭光敏剂的合理设计

【引言】

光敏剂已经被广泛地探索成多种类型的多用途化合物，包括光动力疗法（PDT）、光催化、细胞信号和生物传感器。对于癌症治疗，激活的光敏剂是能够产生高细胞毒性活性氧（ROS）如单线态氧通过系间跃迁（ISC）使得单线态向三线态过渡和能量转移，从而引起细胞凋亡。与传统治疗方法相比，PDT有几个明显的优势，即精确的时空控制、最小化副作用的选择性治疗和可以忽略的耐药性。到目前为止，以下类型的有机敏化剂即硼亚甲基二吡咯、酞菁、卟啉被广泛开发实现有效的PDT治疗。但是这些敏化剂明显存在以下缺点：在可见光区域的穿透深度不够、绝对氧依赖性、不充足的细胞质药物易位和单线态氧凋亡细胞损伤不足。因此，探索一种有效的方法来促进激动人心的光敏剂的光转化以最大限度地提高抗癌效率依旧是一个主要的挑战。

【成果简介】

近日，苏州大学的陈华兵教授、何慧教授和郭正卿教授（共同通讯作者）等报道了一种基于硼亚甲基二吡咯（BDP）的共轭光敏剂（CPs）的合理设计，它可以诱导光照射下的双重协同光治疗。BDP单体（mono-BDP）的共轭耦合作用形成二聚体BDP（di-BDP）或三聚体BDP（tri-BDP），使得荧光从系间跨越或非辐射跃迁结合明显的红移吸收进入近红外区域。特别是纳米颗粒内的tri-BDP在近红外光照射下表现出较好的原热效应和单线态氧转化，通过其主导的晚期凋亡和中度早期凋亡所引起的协同抗癌效应，显著实现了肿瘤的光烧蚀而杀死肿瘤且不再生。这一合理的CPs设计可以为精准医疗领域的癌症光动力治疗提供有价值的范例。研究成果以题为“Rational Design of Conjugated Photosensitizers with Controllable Photoconversion for Dually Cooperative Phototherapy”发布在国际著名期刊Adv. Mater.上。

【图文导读】

图一、CPs的作用机理图 

（a） CPs的化学结构和纳米颗粒；

（b） 各种CPs的光转换路线图；

（c） 在光照条件下，三聚体BDP-NPs通过PTT/PDT协同光疗抗肿瘤。

图二、CPs的合成路线和表征 

（a） mono-BDP、di-BDP和tri-BDP的合成路线；

（b） tri-BDP-NPs的TEM图；

（c） tri-BDP-NPs的粒径分布图。

图三、CPs的理化表征 

（a） mono-BDP、di-BDP和tri-BDP的紫外可见吸收光谱；

（b） mono-BDP、di-BDP和tri-BDP的发射光谱；

（c） di-BDP的紫外可见吸收光谱与HOMO和LUMO能量计算最小化计算（高斯）；

（d） tri-BDP的紫外可见吸收光谱与HOMO和LUMO能量计算最小化计算（高斯）。

图四、CPs的PDT体外测试实验 

（a） di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs分别在660 nm和785 nm光照下的ESR谱；

（b） di-BDP-NPs在660 nm和tri-BDP-NPs在785 nm激发下载660 nm处的衰变跟踪检测；

（c） 在660 nm或785 nm光照射下，不同浓度的di-BDP-NPs溶液在410 nm处的DPBF的标准化吸光度；

（d） 在660 nm或785 nm光照射三分钟下，不同浓度的tri-BDP-NPs溶液在410 nm处的DPBF的标准化吸光度；

（e） 在660 nm或785 nm光照射五分钟下，不同浓度的di-BDP-NPs下的温度变化图；

（f） 在660 nm或785 nm光照射五分钟下，不同浓度的tri-BDP-NPs下的温度变化图。

图五、CPs的细胞实验 

（a） 80.0 umol/L 的di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs分别与4T1细胞共孵育6 h, 24 h, 48 h后的细胞摄取实验；

（b） di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs在4T1肿瘤细胞内的标准化吸光度；

（c） 在660 nm光照射下，不同剂量的di-BDP-NPs对4T1细胞的毒性实验；

（d） 在785 nm光照射下，不同剂量的tri-BDP-NPs对4T1细胞的毒性实验。

（e） 在660 nm或785 nm光照射五分钟下，1 umol/L的di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs与4T1细胞共孵育24 h后的凋亡情况；

（f） 在785 nm光照射五分钟下，tri-BDP-NPs与4T1细胞共孵育0.5 h后的CLSM图。

图六、CPs的小鼠体内实验 

（a） di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs在小鼠体内注射24 h后的生物分布图；

（b） 在660 nm或785 nm光照射五分钟下，分别注射8.0 mg/Kg的di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs 24 h后小鼠体内肿瘤的升温情况；

（c） 在660 nm或785 nm光照射五分钟下，分别注射8.0 mg/Kg的di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs 24 h后的DHE染色小鼠肿瘤切片；

（d） 有或无785 nm光照射五分钟下，注射8.0 mg/Kg的 tri-BDP-NPs的小鼠肿瘤生长情况；

（e） 实验结束后的肿瘤照片图。

【小结】

研究了一种基于BDP的CPs的合理设计，该CPs能够在近红外光照射下实现肿瘤的光消融手术。BDP单体与di-BDP或tri-BDP的共轭耦合导致了从荧光到系间跨越或非辐射跃迁的光转换，并显著降低了辐射跃迁和红移吸收进入近红外区域。在纳米粒子内的封装中，di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs都具有实现高效的肿瘤光疗的特性，包括增强的细胞摄取、有效的细胞质易位和较好的肿瘤积累。由于CPs具有明显的红移吸收、增强对光漂白的抵抗力和减少缺氧和胞质药物易位的优点，以及结合晚期和早期细胞凋亡使得有很好的肿瘤治疗效果。这种类型的CPs显示了设计出具有明显红移吸收的高强度光敏剂的新潜力，且这种合理的设计可以为精准医学癌症光疗协同提供一个十分有价值的范例。

文献链接：Rational Design of Conjugated Photosensitizers with Controllable Photoconversion for Dually Cooperative Phototherapy（Adv. Mater., 2018, DOI:  10.1002/adma.201801216）

本文由材料人生物材料组小胖纸编译。

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