林文斌 JACS : 纳米金属有机框架-可服缺氧的光动力治疗癌症免疫疗法

【引言】

最近，癌症免疫疗法成为一种高效的癌症治疗方法。免疫检点封锁（ICB）利用抗体阻断负性免疫调节通路，已经在几个晚期癌症中获得了临床成功。然而，由于宿主免疫系统的激活不足，导致ICB对许多癌症的系统性抗肿瘤反应的比率是有限的。将ICB与其他免疫原性治疗相结合可提高非炎症性肿瘤的反应率。光动力疗法（PDT）会引起急性炎症反应，改变肿瘤微环境，并有希望显著提高ICB的疗效。然而，PDT和ICB的协同治疗很少被探索。

【成果简介】

近日，美国芝加哥大学的林文斌教授（通讯作者）等报道了一种纳米金属有机骨架(Fe-TBP)，作为一种新型的纳米光敏剂来克服肿瘤缺氧和提高PDT的敏感效率，用于癌症免疫治疗的非炎症性肿瘤。Fe-TBP是含氧量正常和低氧条件下由铁氧簇、卟啉配体和敏化PDT构建的。Fe-TBP调解的PDT显著改善了抗-程序性死亡-配体1（α-PD-L1）的治疗效果，并引起了结直肠癌小鼠模型的远位效应，导致了90%的肿瘤退化。机械研究表明，Fe-TBP调解的PDT诱导了细胞毒素T细胞的肿瘤浸润是有重大意义的。研究成果以题为“Nanoscale Metal-Organic Framework Overcomes Hypoxia for Photodynamic Therapy Primed Cancer Immunotherapy”发布在国际著名期刊JACS上。

【图文导读】

图一、Fe-TBP作用流程和理化表征

（a） Fe-TBP克服缺氧的PDT癌症免疫治疗方法的原理示意图；

（b） Fe-TBP的TEM图(500 nm)；

（c） Fe-TBP的高分辨TEM和快速傅里叶变换图；

（d） Fe-TBP的TEM图(100 nm);

（e） 与PCN-600相比，Fe-TBP的PXRD图；

（f） Fe-TBP和H₄TBP的紫外可见光谱；

（g） EXAFS拟合的Fe-TBP，显示了Fe作为Fe₃O(-COO-)₆(H2O)₃⁺协调环境。

图二、Fe-TBP将H₂O₂转化为O₂来克服缺氧 

（a） 氧传感器检测到的时间^-O₂生产量图；

（b） SOSG分析检测到正常条件下的¹O₂的生成；

（c） SOSG分析检测到缺氧条件下的¹O₂的生成；

（d） 绿色荧光检测细胞内H₂O₂的CLSM图像；

（e） 绿色荧光表示细胞核内HIF-1α在细胞内的表达的CLSM图像；

（f） 通过CT26型小鼠肿瘤切片评估体内HIF-1α的表达；

（g） 正常条件下的细胞毒性实验；

（h） 缺氧条件下的细胞毒性实验；

（i） 用PBS、H₄TBP、Hf-TBP或Fe-TBP处理过的，进行光照或非光照射治疗的CT26肿瘤生长曲线（N=6）。

图三、Fe-TBP调解的PDT引起ICD和癌症免疫疗法 

（a） 绿色荧光显示CRT暴露的体内免疫荧光；

（b） 两侧的CT26型肿瘤小鼠模型的原发性肿瘤生长曲线；

（c） 两侧的CT26型肿瘤小鼠模型的远处肿瘤生长曲线；

（d） CT26肿瘤生长曲线，T细胞或B细胞耗竭；

（e） 在CT26细胞处理后的肿瘤生长曲线图。N = 6. *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001.

图四、肿瘤特异性免疫反应 

（a） ELISPOT分析进行检测IFN-γ产生T细胞；

（b） 肿瘤浸润的CD45⁺细胞占肿瘤总细胞的百分比；

（c） 肿瘤浸润的CD4⁺T细胞占肿瘤总细胞的百分比；

（d） 肿瘤浸润的CD8⁺T细胞占肿瘤总细胞的百分比。n = 5. *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001

【小结】

研究采用了一种新的纳米金属有机骨架（nMOF）来克服PDT的肿瘤缺氧，提高肿瘤的免疫治疗效果。Fe-TBP结合α-PD-L1治疗引发CD4⁺和CD8⁺T细胞细胞毒性显著扩张，渗透到遥远的肿瘤部位引起远位的效应。通过提出了一种新的策略，将PDT与ICB结合以引起全身的抗肿瘤免疫效果，为癌症协同免疫治疗提供了新思路、新方向。

文献链接：Nanoscale Metal-Organic Framework Overcomes Hypoxia for Photodynamic Therapy Primed Cancer Immunotherapy（JACS, 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b01072）

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