美国国立卫生研究院陈小元Angew. Chem. Int. Ed.：聚合物纳米粒子负载谷胱甘肽响应的二聚体前药在体内药物追踪和协同癌症治疗中的应用

【引言】

聚合物纳米粒子在癌症纳米药物中是一种重要的药物载体。这种胶束的结构主要是由用于载药的疏水内核和用于提高胶束稳定性的亲水聚乙二醇组成。一些胶束，比如Genexol-PM、NK012和NK105被尝试在临床上使用，但目前都没有成功。这些胶束所面临的问题有较低的载药量、过早的药物释放、无法实现药物追踪以及肿瘤组织内有限的药物积累。为了解决这些问题，更多类型的胶束被设计和开发，但是其结构上的复杂性限制了其在临床上的应用。与聚合物胶束相比，对小分子药物的修饰更为简单。二聚体前药具有更高的载药量和更长的药物释放时间。

【成果简介】

近日，美国国立卫生研究院的陈小元教授课题组成员张福武博士和朱贵志博士等通过将对谷胱甘肽响应的二聚体前药（HDMP）负载在聚合物胶束内而实现了超高的载药率（59%）。HDMP将化学药物喜树碱（CPT）和光敏剂（HPPH），通过谷胱甘肽响应的二硫键连接在一起，实现了光动力学治疗和化学药物治疗的肿瘤协同治疗，以及荧光成像和PET成像的药物追踪。该成果以题为"Polymeric Nanoparticles with Glutathione-Sensitive Heterodimeric Multifunctional Prodrug for In Vivo Drug Monitoring and Synergistic Cancer Therapy"发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

【图文导读】

图1 对GSH响应的前药HDMP的设计和工作示意图

图2 CPT-ss-HPPH纳米粒子的表征结果

(a).CPT-ss-HPPH纳米粒子的TEM图

(b).CPT-ss-HPPH纳米粒子在体外的药物释放

(c-d).各种不同物质在激光照射或不照射条件下的细胞毒性

图3 负载HDMP的纳米粒子对肿瘤的化疗与光动力治疗的协同治疗

(a).含有HCT116肿瘤的小鼠在注射CPT-ss-HPPH纳米粒子和HPPH纳米粒子后不同时间点的PET图像

(b).通过衰减矫正的PET成像定量肿瘤内药物积累量

(c).注射48小时后器官中的药物分布

(d).在经过不同处理后，肿瘤的增长曲线

【小结】

在这个工作中，作者设计了一种对谷胱甘肽响应的前药，HDMP。这种药物通过纳米粒子的形式进入肿瘤中，同时实现化学药物治疗和光动力学治疗。HDMP通过简单的两步反应合成，封装在生物相容很好的PEG-b-PLA纳米载体中，表现出很高的载药量。同时，其药物释放速度比传统的纳米粒子慢10倍，从而实现了更长效的药物释放；通过荧光成像和PET成像来追踪药物释放。最后，这种化学治疗和光动力学治疗协同的治疗方法取得了不错的效果。

文献链接：Polymeric Nanoparticles with Glutathione-Sensitive Heterodimeric Multifunctional Prodrug for In Vivo Drug Monitoring and Synergistic Cancer Therapy(Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201801984)

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