德国慕尼黑大学Nat. Chem.:模仿双链B-DNA电荷表面的单螺旋折叠芳香寡聚酰胺
【引言】
DNA等核酸物质在生物分子过程中扮演着重要角色,其中一个重要的性质就是与蛋白等生物大分子之间的相互作用,这些相互作用受到DNA表面结构、磷酸根离子和化学基团等的影响。合成具有类似特征的分子可能调控一些生物功能,例如DNA复制和修复、基因表达等。然而,目前还没有合成DNA模拟物的相关报道。
【成果简介】
近日,德国慕尼黑大学的Ivan Huc教授课题组,设计合成了一种分子折叠体,并利用其作为DNA模拟物考察蛋白与DNA之间的相互作用。研究发现,这些DNA模拟物具有DNA类似的螺旋结构,且能够抑制具有非序列选择性DNA结合特性的酶。该成果以题为"Single helically folded aromatic oligoamides that mimic the charge surface of double-stranded B-DNA "发表在Nature Chemistry上。
【图文导读】
图1 DNA模仿设计
(a) Q4、mQ和Q5氨基酸单体的分子式;
(b) mQQ4和mQQ5基元的分子式;
(c-g) (Q4)16、(mQ)16、(mQQ4) 和(mQQ5)结构示意图、顶视图和侧视图;
(h) 八碱基对的B-DNA示意图。
图2 (mQQ4)n和 (mQQ5)n的结构表征
(a) (mQQ4)n的电泳迁移;
(b) (mQQ4)4 1H-1H NOESY核磁放大图;
(c) mQ-Q4-mQ 片段的结构透视图;
(d) (mQQ4)16 的晶体结构;
(e) (mQQ5)4 的晶体结构。
图3 酶抑制
(a) (mQQ4)n寡聚物抑制Top1制导的超螺旋环状松弛;
(b) Top1抑制的定量;
(c) (mQQ4)8抑制Top2制导的连环DNA断裂;
(d, e) 体外HIV-IN集聚的抑制;
(f) (mQQ4)8抑制HIV-IN。
图4 聚阴离子抑制Top1和HIV-IN
(a) 多种聚阴离子和(mQQ4)8抑制Top1制导的超螺旋环状松弛;
(b) Top1抑制的定量;
(c) 使用相同聚阴离子抑制体外HIV-IN;
(d) HIV-IN抑制的定量。
图5 分子折叠体和蛋白的结合
(a) DNA/HIV-IN复合体的定量评估;
(b) 非变性聚丙烯酰胺凝胶的条带;
(c) (b)图中实验的定量;
(d) 非变性聚丙烯酰胺凝胶移位测定;
(e, f) 下拉实验的定量。
图6 细胞分析
(a) (mQQ4)8在细胞内对HIV-1衍生的假病毒的抑制;
(b) (mQQ4)8的毒性评估;
(c) (mQQ4)8对人类HEK293胚胎肾和HCT116结肠癌细胞生长的影响。
【小结】
本文报道了一种基于分子折叠体的DNA模拟结构,该分子折叠体展现出单螺旋结构,并且在带负电残基位置处呈现双螺旋阵列。该种结构能够抑制DNA结合的酶,展现出高于DNA本身的结合能力。这种DNA模拟物为蛋白质-DNA相互作用的新型抑制剂提供了设计平台。
文献链接:Single helically folded aromatic oligoamides that mimic the charge surface of double-stranded B-DNA (Nat. Chem. 2018, DOI: 10.1038/s41557-018-0018-7)
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